Gecombineerde malon- en methylmalonacidurie
Gecombineerde malon- en methylmalonacidurie (CMAMMA), ook wel gecombineerde malon- en methylmalonacidemie genoemd, is een erfelijke stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door verhoogde niveaus van malonzuur en methylmalonzuur.[1] Sommige onderzoekers hebben de hypothese geopperd dat CMAMMA een van de meest voorkomende vormen van methylmalonacidemie zou kunnen zijn, en mogelijk een van de meest voorkomende aangeboren stofwisselingsstoornissen.[2] Omdat het zelden wordt gediagnosticeerd, blijft het meestal onopgemerkt.[2][3]
Symptomen en verschijnselen
De klinische fenotypes van CMAMMA zijn zeer heterogeen en variëren van asymptomatische, milde tot ernstige symptomen.[4][5] De onderliggende pathofysiologie is nog niet begrepen.[6] In de literatuur worden de volgende symptomen gerapporteerd:
- coma[2][6]
- hypoglykemie[2][7][6]
- toevallen[2][7][5][8]
- gastro-intestinale ziekte[5][8]
- ontwikkelingsachterstand[2][5][8]
- spraakvertraging[1][2][4]
- niet gedijen[2]
- psychiatrische ziekte[2]
- geheugenproblemen[2]
- cognitieve achteruitgang[2]
- encefalopathie[4]
- cardiomyopathie[7][5][8]
- dysmorfe kenmerken[5][8]
Wanneer de eerste symptomen in de kindertijd optreden, gaat het eerder om intermediaire stofwisselingsstoornissen, terwijl het bij volwassenen meestal om neurologische symptomen gaat.[2][5]
Oorzaken
CMAMMA kan door oorzakelijk verband in twee afzonderlijke erfelijke aandoeningen worden verdeeld: de ene is een deficiëntie van het mitochondriale enzym acyl-CoA-synthetase- familielid 3, dat door het ACSF3-gen wordt gecodeerd (OMIM#614265); de andere aandoening is een malonyl-CoA-decarboxylase-deficiëntie die wordt gecodeerd door het MLYCD -gen (OMIM#248360).[1][9]
Diagnose
Door een breed scala aan klinische symptomen en het grotendeels door de screeningprogramma's voor pasgeborenen glippen, wordt CMAMMA verondersteld een te weinig herkende aandoening te zijn.[1][7]
Screeningsprogramma's voor pasgeborenen
Omdat CMAMMA door ACSF3 niet leidt tot accumulatie van methylmalonyl-CoA, malonyl-CoA of propionyl-CoA, en er ook geen afwijkingen in het acylcarnitineprofiel worden gezien, wordt CMAMMA niet gedetecteerd door standaard screeningprogramma's voor pasgeborenen op basis van bloed.[5][2][7]
Een speciaal geval is de provincie Quebec, die naast de bloedtest ook de urine screent op de 21e dag na de geboorte met het Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Dit maakt de provincie Quebec interessant voor CMAMMA-onderzoek, omdat zij het enige patiëntencohort ter wereld vertegenwoordigt zonder selectiebias.[7]
Verhouding malonzuur tot methylmalonzuur
Door de verhouding malonzuur/methylmalonzuur in plasma te berekenen, kan een CMAMMA duidelijk worden onderscheiden van een klassieke methylmalonzuurremie. Dit geldt zowel voor vitamine B12 responders als non-responders bij methylmalonzuurremie. Het gebruik van malonzuurwaarden en methylmalonzuurwaarden uit urine is niet geschikt om deze verhouding te berekenen.[1]
Bij CMAMMA als gevolg van ACSF3 is het gehalte aan methylamonzuur hoger dan dat aan malonzuur. Het omgekeerde is waar voor CMAMMA door malonyl-CoA-deficiëntie.[8][7]
Genetisch onderzoek
De diagnose CMAMMA kan worden gesteld door analyse van de ACSF3- en MLYCD-genen. Uitgebreide dragerschapsscreening in de loop van een vruchtbaarheidsbehandeling kan ook dragers van mutaties in het ACSF3-gen identificeren.[10]
Bronnen, noten en/of referenties
|
